Alexandre est né en Macédoine, un royaume situé au nord de la Grèce. Suite à l'assassinat de son père Philippe II, il monte sur le trône en 336 sous le nom d'Alexandre II. Poursuivant l'oeuvre de conquête de son prédécesseur et rêvant d'un grand empire universel, il décide de traverser au Proche-Orient où domine alors l'Empire perse. C'est dans ce contexte que le destin de l'Égypte rencontrera celui du célèbre conquérant.  
Du côté de la vallée du Nil, la dernière décennie n'avait pas été de tout repos. En 342 était disparu le dernier pharaon local, les armées de Nectanébo II subissant la défaite face à la seconde conquête du pays par les Perses. Mais l'intégration de l'Égypte comme satrapie (province) dans l'Empire perse ne fut que de courte durée. L'aventure militaire d'Alexandre fit s'écrouler le géant aux pieds d'argile. En 334, l'armée d'Alexandre traverse en Asie mineure et écrase les Perses à Issos. Puis, en 332, il pénètre dans la vallée du Nil après une capitulation rapide du satrape.  
En peu de temps, le conquérant organise sa nouvelle conquête en introduisant ses propres administrateurs au-dessus de ceux déjà en place. Dans l'ensemble, la population égyptienne accueille favorablement leur nouveau maître. Lors de son passage dans l'oasis de Siouah, où se trouvait un temple dédié à Amon, il est reçu par les prêtres du dieu. Dans un contexte dont les souvenirs sont mêlés de légendes diverses, le dieu Amon reconnaît Alexandre comme son fils, selon la plus pure tradition politique du pays. Ce faisant, lui et ses successeurs obtiennent la légitimité idéologique de leur nouveau pouvoir. Par la suite, Alexandre reçoit la couronne royale lors d'une cérémonie d'intronisation qui se déroule dans le temple de Ptah à Memphis, l'antique capitale du pays.  
Alexandre ne demeura en Égypte qu'un court laps de temps (332 - 331). Durant cette brève période, il assura la fondation d'une nouvelle capitale, Alexandrie, une ville qui devint l'un des centres culturels les plus importants sur la Méditerranée.