Fils du roi Thoutmosis III et de la reine Hatshepsout-Méritrê (à ne pas confondre avec la reine Hatshepsout, corégente de Thoutmosis III), Amenhotep II monte à 18 ans sur le trône. 
 
Le récit de sa jeunesse est connu par une stèle découverte en 1936 près du grand sphinx de Guizeh (Urk. IV, 1272, 10). Cette inscription vante les qualités du jeune prince Amenhotep, notamment ses vertus physiques et martiales, présentées comme ce qui motive son père à le choisir comme héritier.  
 
Il est possible qu’il ait d’abord corégné avec son père. Les reliefs du temple d’Amada font en effet alterner les représentations de Thoutmosis III et d’Amenhotep II. De plus, l’autobiographie d’Amenemheb donne pour la mort de Thoutmosis III la date de l’an 54, le dernier jour du 3e mois de la saison peret, tandis que la stèle d’Ousersatet indique que l’avènement royal d’Amenhotep II a eu lieu le 1er jour du 4e mois de la saison d’Akhet (soit 8 mois après si l’on écarte l’hypothèse de la corégence ou 4 mois et éventuellement x années avant si on l’accepte). 
 
Peu de ses monuments nous sont parvenus. A Karnak, il fait édifier la chapelle d’albâtre, qui servait de reposoir à la barque divine entre le VIIe et le VIIIe pylône, le kiosque jubilaire près du Xe pylône, une chapelle en granit rouge, ultérieurement déplacée par Séthy Ier. Il fait également décorer le VIIIe pylône, construit par Hatshepsout. D’autres vestiges sont connus à Héliopolis, Medamoud, Denderah, Sehel, Eléphantine, Saï, Bouhen, Qasr Ibrîm et Pnoubs. 
 
Deux ou trois campagnes militaires sont attestées. Elles ont pour objet la Syro-Palestine. En l’an 7 (ou 3), à l’issue d’une campagne victorieuse, il massacre lui-même sept princes ennemis. Leurs cadavres sont suspendus à la proue du navire royal. Six d’entre eux sont pendus à la muraille de Thèbes, le dernier à celle de Napata, en Nubie, afin d’impressionner les peuples du sud (Urk IV, 1296.13-1297-12). En l’an 9, il repart en campagne et fait un butin considérable : 89 600 captifs, s’il faut en croire les chiffres de la stèle de Memphis. 
 
Le règne d’Amenhotep II est marqué par un style artistique particulier, où les formes sont raffinées et sensuelles. Cet épanouissement des arts, conséquence de l’ouverture internationale de l’Egypte à cette époque, est néanmoins parallèle à une affirmation paroxystique et brutale de l’impérialisme égyptien. Les documents officiels d’Amenhotep II présentent une vision très guerrière et xénophobe du monde. A la fin de sa première campagne, Amenhotep II capture un messager du Naharina, montrant le peu de cas qu’il fait des usages du droit international. 
 
La tradition manéthonienne donne 25 ans et 10 jours de règne, ce qui est compatible avec la datation la plus tardive des sources (an 26). 
 
Le roi est enterré dans la tombe KV35. Celle-ci, découverte en 1898 par Victor Loret, contenait les momies de plusieurs rois du Nouvel Empire, cachées là par les autorités thébaines sous la XXIe dynastie (« deuxième cachette royale »).